МНС человека имеет акроним HLA (от англ. Human Leukocyte Antigens – антигены лейкоцитов человека). Это связано с тем, что они были впервые обнаружены на лейкоцитах человека в реакциях с сыворотками от многорожавших женщин и больных, получавших многократные гемотрансфузии. Такие сыворотки содержат антилейкоцитарные антитела, которые образуются в ответ на аллоантигены плода или доноров крови.

Комплекс HLA локализован на хромосоме 6, занимая область размером 3-4 6 пар нуклеотидов. Представления о масштабах HLA-генофонда заметно расширились с внедрением моноклональных анти-HLA антител и молекулярно-генетического анализа, т.е. прямого изучения HLA-генов. Согласно имеющимся данным комплекс HLA включает около 800 аллелей, альтернативное наследование которых обеспечивает беспрецедентную мозаику HLA-генотипов. В соответствии с генетической структурой HLA каждый индивид наследует около 20 аллельных генов (см. ниже). Благодаря столь малой выборке (20 из 800) вероятность полного совпадения индивидуальных HLA-генотипов (и, следовательно, HLA-фенотипов) ничтожно мала. Совпадение возможно лишь по отдельным аллелям или их комбинациям. Этим определяется вероятность относительно успешного приживления тканей в аллогенных парах «донор-реципиент».

Лишь малая часть МНС(HLA)-области кодирует антигены гистосовместимости. Кроме них здесь локализовано более 100 генов, которые не имеют отношения к тканевому полиморфизму и иммунологическим функциям молекул МНС. Тем не менее этот участок ДНК продолжают называть главным комплексом гистосовместимости, подчеркивая исторический приоритет и значимость MHC-зависимых реакций.

Дополнительное разнообразие вносит диплоидность соматических клеток, благодаря которой каждая из них содержит по два комплекта МНС-генов, на материнской и отцовской хромосомах. Это означает, что индивид может иметь не более двух аллелей каждого HLA-гена (по одному на материнской и отцовской хромосомах) и, следовательно, не более двух разновидностей каждого HLA-антигена.

Набор генов одной хромосомы, называется гаплотипом (от греч. haplous – единственный). МНС-гаплотипы кодоминантны, т.е. одинаково влияют на фенотип клеток. Это означает, что HLA-фенотип (т.е. полный комплект молекул HLA, экспрессируемых клетками данного организма) является суммарным выражением двух гаплотипов, унаследованных по материнской и отцовской линиям.

МНС(HLA)-фенотип можно определить как уникальную совокупность поверхностных антигенов, по которой клетки одного индивида отличаются от всех остальных особей данного вида животных. Следует понимать принципиальное различие между полиморфизмом молекул МНС и антигенных рецепторов В и Т лимфоцитов (BCR и TCR). В первом случае речь идет об аллотипии, связанной с альтернативным наследованием аллельных генов, циркулирующих в популяциях человека и животных; во втором – об идиотипии, т.е. о структурных вариантах одних и тех молекул, продуцируемых разными клонами клеток. Иными словами, идиотипия отражает гетерогенность молекул на уровне клеточных популяций, возникающую в результате мутаций и рекомбинационных перестроек генетического материала соматических клеток. Аллотипия определяется перетасовкой (рекомбинацией) генов в зародышевых клетках. Она связана с половым процессом и формируется на уровне «организменных» популяций.

Для всех видов животных характерно наличие двух основных классов МНС – МНС-I и МНС-II. При общей стратегии они различаются по генетической, структурной организации, тканевому распределению и функциям.

HLA-I. Молекулы I класса содержатся на поверхности клеток всех типов, кроме эритроцитов и ворсинчатого трофобласта. Они представляют гетеродимеры, состоящие из двух полипептидных цепей - тяжелой (46 кД) и легкой (12 кД) (рис. 1). Из них только тяжелая субъединица (α-цепь) является продуктом главного комплекса гистосовместимости, и именно с ней связаны иммунологические функции молекулы. α-цепь пронизывает плазматическую мембрану и имеет три внеклеточных домена – α1, α2 и α3. Вариабельность молекулы сконцентрирована в α1 и α2 доменах; домен α3 лишен полиморфизма.

Легкая (β) цепь представлена β2-микроглобулином. Это продукт гена, который локализован на хромосоме 15, т.е. не входит в состав комплекса HLA. β2-микроглобулин генетически однороден и напрямую не участвует в реализации функций HLA-I. Его роль сводится к транспорту α-цепи на поверхность клетки (у мутантных мышей, лишенных β2-микроглобулина, молекулы I класса не экспрессируются). β2-микроглобулин не имеет трансмембранного участка, удерживаясь на мембране за счет нековалентной связи с α3-доменом1.

Рис. 1. Структура молекул главного комплекса гистосовместимости (G. Reeves, p. 46).

Молекулы HLA-I представлены тремя наиболее важными подклассами – А (HLA-A), В (HLA-B) и С (HLA-C). Они кодируются одноименными генами, которым соответствует определенная позиция (локус) на хромосоме. По данным молекулярно-генетического анализа общее число аллельных вариантов для генов HLA-1 приближается к 400 (HLA-A – 108, HLA-B – 223, HLA-C – 67). Количество известных HLA-1 антигенов гораздо меньше – около 100 (HLA-A – 28, HLA-B – 61, HLA-C –10)1. Они обозначаются цифрами, которые добавляются к буквенному обозначению подкласса (например, А1, В27, С8).

В генотипе каждого человека имеется шесть генов HLA-I – по три в каждом гаплотипе. При несовпадении материнского и отцовского гаплотипов по генам всех трех локусов (А, В и С) индивид будет иметь наиболее полный HLA-фенотип, т.е. шесть аллотипических вариантов HLA-I (например, А4,14; В2,31; С4,10). Если гаплотипы частично дублируют друг друга, набор молекул HLA-I будет редуцирован (например, А4; В2,44; С6). То же самое справедливо для HLA-II (см. ниже).

Недавно открыты дополнительные локусы HLA-I: E, F и G. Их гены отличаются ограниченным полиморфизмом и необычным тканевым распределением своих продуктов (HLA-E, HLA-F и HLA-G). Функции этих так называемых «неклассических» HLA(МНС)-молекул неизвестны, но они не участвуют в представлении антигенов, по крайней мере «обычных пептидов» (см. ниже).

HLA-II. Молекулы II класса построены из двух нековалентно связанных пептидных цепей примерно одинакового размера – α (35 кД) и β (28 кД). Обе они являются продуктами главного комплекса гистосовместимости и участвуют в реализации его иммунологических функций. Каждая цепь состоит из двух внеклеточных доменов (α1-α2 и β1-β2), которые прочно фиксированы на клетках при помощи трансмембранного участка молекулы (рис. 8). Вариабельные последовательности входят в состав α1 и β1 доменов; α2 и β2 домены не имеют аллотипов.

В отличие от HLA-I, конститутивная (т.е. постоянная) экпрессия молекул II класса ограничена клетками иммунной системы, презентирующими антигены Т-хелперам. Это так называемые профессиональные антигенпредставляющие клетки – дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты. Появление HLA-II на других клетках указывает на их активацию, т.е. является индуцибельным.

Впрочем, динамичность экспрессии молекул МНС (MHC-I, MHC-II) характерна для всех клеток. Она зависит от функционального состояния клетки, меняясь под влиянием различных стимулов (например, цитокинов). Это однин из механизмов, контролирующих индукцию и реализацию иммуного ответа.

Подобно HLA-I, молекулы HLA-II представлены тремя основными подклассами – DR, DQ и DP. Гены, кодирующие их α- и β-цепи, сконцентрированы в одноименных локусах на 6-й хромосоме. Наиболее полиморфны гены β-цепей: они представлены 367 аллельными вариантами (DR – 249, DQ – 36, DP – 82). Гены α-цепей гораздо однороднее – 36 разновидностей (DR – 3, DQ – 20, DP – 13).

Буква "D" ошибочно продолжает нотацию HLA, начатую локусами А, В и С. Эти обозначения возникли до разделения HLA на классы. Область D оказалась суммой нескольких локусов (DR, DQ, DP) и по сути является синонимом II класса. «Неклассические» молекулы HLA-II включают HLA-DM и HLA-DN. Их функции неизвестны или гипотетичны.

В генотипе каждого человека имеется 12 функционально значимых (т.е. экспрессируемых) генов HLA-II – шесть в каждом гаплотипе (по три гена для α (DRA, DQA, DPA) и β (DRB, DQB, DPB) цепей). В связи с доминированием полиморфизма В(β)-генов в цифровой формуле молекул II класса обычно указываются разновидности только β-цепей (например, R4,8/DQ1,6/DP5).

Функции МНС (HLA)

Отторжение чужеродных тканей, которое происходит в ситуациях, искусственно создаваемых человеком, ничего не говорит о физиологических функциях МНС. С этой точки зрения неудачна и терминология: понятие «главный комплекс гистосовместимости» не отражает природного назначения его продуктов. Это стало очевидным после утверждения центральной позиции МНС в представлении (презентации) антигенов Т-лимфоцитам. Возможно, это не единственное, но, безусловно, главное назначение данной системы.

МНС-зависимое представление антигенов имеет четкую направленность, которая проявляется в том, что молекулы I и II классов обеспечивают альтерантивную презентацию антигенов двум основным категориям Т-клеток – CD8 и CD4. Такая адресность объясняется лиганд-рецепторной комплементарностью в парах CD8 – МHC-I и CD4 – МНС-II. Это обеспечивает избирательное связывание CD8 с МНС-I (a3-домен), а CD4 – с МНС-II (b2-домен). Этим объясняется корецепторная функция молекул CD4 и CD8 в распознавании антигенов Т-лимфоцитами (рис. 2).

Зависимость реакций Т-лимфоцитов от МНС называется рестрикцией (от англ. restriction – ограничение). Говорят, что Т-лимфоциты рестриктированы по МНС, причем CD4 Т-лимфоциты рестриктированы по МНС(HLA)-I, а CD8 – по МНС(HLA)-II.

Рис. 2. Молекулы, принимающие участие в распознавании антигенов Т-лимфоцитами. Т-лимфоциты рестриктированы по МНС, т.е. распознают антигены (точнее продукты их протеолиза), презентируемые молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС) антигенпредставляющих клеток. А: Антигенные пептиды в комплексе с молекулами МНС-I воспринимаются CD8 Т-клетками. CD8 играет роль корецептора, реагируя с консервативным (неполиморфным) участком МНС-I. Взаимодействие в системе TCR-антиген/МНС-I-СD-8 генерирует сигнал, который усиливается и транслируется внутрь клетки при помощи CD3-комплекса. В: Антигенные пептиды, презентируемые молекулами МНС-II, воспринимаются CD4 Т-лимфоцитами. Благодаря комплементарности c МНС-II, СD4 выполняет функцию корецептора, укрепляя контакт между TCR и комплексом антиген/МНС-II. Сигнал транслируется в клетку молекулами костимулирующего CD3-комплекса (D.M. Weir, J. Stewart. Immunology. 8 th ed. Churchill & Levinstone. 1997).

Учитывая универсальность тканевого распространения молекул I класса, следует ожидать, что в представлении антигенов могут участвовать многие типы клеток. Именно так обстоит дело на этапе реализации иммунного ответа, когда любая клетка, презентирующая на своей поверхности “чужие” антигены в комплексе с МНС-I, атакуется цитотоксическими (СD8) Т-лимфоцитами. Активность молекул II класса связана главным образом с профессиональными антигенпредставляющими клетками. Они презентируют антигены Т-хелперам, опираясь на корецепторную активность CD4. Возможность индуцированной экспрессии МНС-II на эндотелиоцитах, эпителиальных и ряде других клеток допускает вероятность «непрофессиональной» MHC-II–презентации антигенов CD4 Т-лимфоцитам. Это возможно на этапе реализации иммунного ответа.

Для индукции иммунного ответа этого недостаточно. Здесь требуется более сложная кооперация антигенпредставляющих клеток и Т-лимфоцитов. Она происходит при участии нескольких пар комплементарных адгезивных молекул и цитокинов на территории лимфоидных тканей, т.е. в зоне, оптимальной для взаимодействия иммунокомпетентных клеток (см. «Индукция иммунного ответа»).

Презентация антигенов молекулами I и II классов происходит по общей схеме. Короткие пептиды (Т-эпитопы), которые образуются из белковых антигенов в результате внутриклеточного протеолиза (процессинг), соединяются с комплементарными молекулами МНС и вместе с ними выносятся на поверхность клетки*.

* Антигенные пептиды, воспринимаемые МНС-I и MHC-II, построены соответственно 9-10 и 12-25 аминокислот. Большинство из них являются внутренними фрагментами молекул, которые обнажаются после протеолиза. Пептидосвязывающий участок молекул МНС представляет собой щель, образуемую комбинацией вариабельных доменов: a1-a2 (MHC-I) и a1-b1 (MHC-II). Аллельные варианты МНС отличаются по конфигурации “пептидной ловушки” и, следовательно, по сродству к различным пептидам.

Принципиальное различие между МНС-I и MHC-II связано с источником (происхождением) представляемых антигенов. Молекулы I класса презентируют антигены, которые образуются внутри собственных клеток – “эндогенные пептиды”. К их числу относятся производные вирусных и опухолевых антигенов. Молекулы II класса воспринимают пептиды экзогенной природы. Они образуются из материала, поступающего в клетки извне, путем эндоцитоза.

Это различие не абсолютно. При гибели клеток синтезированные ими (т.е. эндогенные) антигены могут поглощаться дендроцитами и макрофагами и экспрессироваться в комплексе с MHC-II, как это характерно для экзогенных пептидов. Возможен и альтернативный механизм: переключение потока антигенных пептидов с экзогенного пути (комплексирование с MHC-II) на эндогенный (комплексирование с MHC-I). Такого рода перекрестная презентация содействует развитию полноценных Т-клеточных реакций, нацеленных, в частности, против вирусов, которые не реплицируются в профессиональных антигенпредставляющих клетках.

Повторим, что ассортимент каждого индивида ограничен примерно 20 вариантами аллельных генов и соответственно молекул MHC(HLA). Это несопоставимо с изобилием антигенных пептидов, которые потенциально могут быть представлены Т-лимфоцитам. Отюда следует, что каждая молекула МНС способна презентировать не один, а множество пептидов1. В то же время все пептиды, воспринимаемые однотипным вариантом МНС, имеют элементы структурного сходства, которые обеспечивают фиксацию в “пептидной ловушке” МНС. Это не лишает их антигенной (эпитопной) индивидуальности, так как специфичность Т-эпитопов определяется всего 1-2 аминокислотами.

Вероятность и прочность связывания разных пептидов с одной и той же молекулой МНС неодинакова, отражая степень родства (комплементарности) между пептидом и МНС. Справедливо и обратное: благодаря особенностям конфигурации пептидосвязывающего участка аллельные варианты МНС различаются по набору презентируемых ими пептидов. Здесь сконцентрирована идея о генетическом контроле иммунного ответа в системе МНС. Она сводится к тому, что индивиды с разными МНС(HLA)-фенотипами могут неодинаково (даже альтернативно) реагировать на один и тот же антиген. Это объясняется качеством взаимодействия антигенных пептидов с аллельными вариантами молекул МНС – от выраженной до нулевой аффинности. С этой точки зрения, концепция о генах, контролирующих силу иммунного ответа (Ir-гены, от англ. Immune response), во многом сливается с представлениями о главном комплексе гистосовместимости, прежде всего МНС-II. Это понятно, так как молекулы II класса презентируют антигены Т-хелперам, от активации которых зависят все формы иммунного ответа.

Презентация антигенов – сложный процесс, связанный с участием многих молекул. Для ряда из них возможны аллельные варианты, которые неодинаково влияют на функции МНС и поэтому тоже включаются в генетический контроль за иммунным ответом.

Влияние МНС на реактивность к антигенам наиболее отчетливо проявляется в опытах на линейных (инбредных) животных. Но положительные связи между МНС(HLA)-фенотипом и особенностями иммуного ответа известны и для человека. Так, носители аллелей HLA-DR2 и HLA-DR5 характеризуются склонностью к образованию IgE антител против аллергена пыльцы амброзии. Протективные пептиды вируса гриппа А встраиваются в молекулы В27 и А2; поэтому носители данных аллелей более устойчивы к гриппозной инфекции.

Загадкой остается предрасположенность к ряду болезней у лиц с определенным HLA-фенотипом, т.е. у носителей определенных HLA-I/HLA-II аллелей или их комбинаций. На этот счет имеется несколько гипотез, одна из которых базируется на неодинаковой способности аллотипических вариантов HLA связывать (презентировать) разные пептиды. Яркий пример – анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева): около 90% больных являются носителями гена В27. Допускают, что молекулы этого аллотипа могут быть рецептором неизвестного вируса или избирательно представлять патогенетически значимые пептиды CD8 T-лимфоцитам.

Интригует и вопрос о причинах, приведших к формированию столь полиморфной системы генов и их продуктов. Согласно наиболее популярной версии главный комплекс гистосовместимости эволюционировал как механизм, обеспечивающий распознавание достаточно большого количества антигенов для оптимальной защиты каждого вида животных от инфекционных агентов. Бесконечное многообразие МНС-генотипов гарантирует полноценность антигенраспознающего потенциала иммунной системы на уровне популяции. В то же время каждый из ее отдельных представителей, обладая малой выборкой из общего числа аллельных МНС-генов, ограничен более узким набором антигенпрезентирующих молекул. Иными словами, индивидуализация МНС влияет на спектр воспринимаемых антигенов и, следовательно, на качество иммунитета против экзогенной агрессии. Неадекватные аллели и их комбинации выбраковываются естественным отбором.

Не исключено, что специфика МНС оказывает влияние и на другие проявления биологической индивидуальности. Непонятной (но, вряд ли, случайной) является экспрессия на поверхности клеток аутологичных (собственных) пептидов в комплексе с МНС-I. Более того, на долю чужих антигенов приходится ничтожная часть пептидов, встраиваемых в молекулы I класса. Возможно, за этим скрыт механизм, поддерживающий иммунологическую толерантность к собственным тканям, но смысл может быть и другим. Замечено, например, что МНС-генотип влияет на сексуальное поведение животных. При спаривании мыши отдают предпочтение партнерам гетерологичных линий, т.е. особям с другим МНС-генотипом. Поразительно, но речь скорее всего идет о способности дифференцировать структурные особенности МНС по запаху, т.е. продукты МНС-аллельных генов играют роль феромонов. В этом есть логика. Она нацелена на повышение генетического полиморфизма популяции.

Естественно, для человека это невозможно. Но утеряв функцию выбора сексуального партнера, HLA-система «пытается» защитить его от появления HLA-гомозигот. Было проведено сопоставление совместимых по антигенам HLA классов I и II супругов в группе с нормально протекающей беременностью и в группе с беременностью, неоднократно прерывавшейся спонтанным абортом. Оказалось, что в группе с физиологически протекающей беременностью более чем в половине случаев муж и жена были полностью несовместимы по HLA-II. Количество HLA-совместимых пар по антигенам класса I составило около 2%. Напротив, в группе женщин с привычной невынашиваемостью только 26% супружеских пар оказались несовеместимыми по антигенам HLA-I; совместимость по антигенам класса II наблюдалась более чем в половине случаев (цит. Р.М.Хаитов, Л.П.Алексеев. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. Иммунология, 2001, № 3, С. 4-12).

1От англ. B С ell R eceptor.

2 Мембраносвязанная и секреторная формы иммуноглобулинов образуются благодаря альтернативному сплайсингу первичного ДНК-транскрипта (мРНК). Секреторная форма лишена трансмембранного фрагмента, необходимого для закрепления молекулы на клеточной мембране.

3 На определенных этапах «доантигенной» дифференцировки В-лимфоциты содержат mIgD. Его участие в индукции иммунного ответа остается неясным. В отличие от IgM, лишь ничтожная часть IgD cекретируется в среду.

4 mIg вместе с CD79a и CD79b образует рецепторный комплекс В-лимфоцитов (BCR-комплекс).

1От англ. T С ell R eceptor.

1 Вместе с TCR компоненты CD3 образуют рецепторный комплекс Т-лимфоцитов (TCR-

комплекс). Цепи TCR экспрессируются на клеточной мембране только в сочетании с CD3.

1 Средняя вероятность полной MHC(HLA)-идентичности двух произвольно взятых людей приближается к 1 на 1 000 000 (цит. Р.М.Хаитов, Л.П.Алексеев. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека. Иммунология, 2001, № 3, С. 4-12).

1β2-микроглобулин легко сбрасывается с клетки, и его определение в крови и моче использует

ся в диагностике некоторых (прежде всего гематологических) заболеваний.

1Цит. Р.М. Хаитов и соавт. Достижения иммуногенетики – медицине. Иммунология, 1999, № 1, с. 10-17

1 Речь идет не об одновременной презентации, а о потенциальной способности связывать разные

антигенные пептиды.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

Кафедра Иммунологии

На тему: «Главный комплекс гистосовместимости, его основные биологические функции»

Выполнила:

Студентка 2 курса ФВМ 14 группы СО

Матвеева О.В.

Москва 2014г.

Введение

2. МНС функции

4. МНС 1 класса

5. МНС 2 класса

6. МНС 3 класса

Введение

Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетического строения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определять риск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатывать профилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являются инфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний.

Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA, МНС у животных, (Human Leukocyte Antigen - человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK - был открыт в 1954 г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека, и МНС у животных. Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы для решения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы было установлено, что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза в целом.

1. Главный комплекс гистосовместимости (МНС)

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа.

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC)

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III, но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

ген высокополиморфный иммунный клеточный

2. МНС функции

Молекулы MHC первоначально идентифицировали по их способности вызывать отторжение трансплантата, они выполняют в организме и другие биологически важные функции. Во-первых, они принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными T-клетками. В этот процесс включены гены LMP и TAP как вспомогательные при образовании иммуногенного комплекса этих молекул с антигеном. Во-вторых, в МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа, ФНО-бета, а также некоторых компонентов комплемента.

Следует отметить их роль в качестве поверхностных клеточных маркеров, распознаваемых цитотоксическими T- лимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном. Молекулы, кодируемые комплексом Tla (область части генов MHC), вовлечены в процессы дифференцировки, особенно у эмбриона, а возможно, и в плаценте. MHC принимает участие в самых разных неиммунологических процессах, многие из которых опосредованы гормонами, например, регуляция массы тела у мышей или яйценоскости кур. Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Так, связывание инсулина заметно снижается, если с поверхности клетки удалить антигены MHC класса I, но не класса II. Кроме того, описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторами глюкагона, эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина.

3. МНС антигены, общая характеристика

Антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC) - это группа поверхностных белков различных клеток организма, играющих ключевую роль в опосредованных клетками иммунных реакциях. Антигены MHC кодируются комплексом генов, обозначаемым HLA у человека и H-2 у мыши.

Первоначально молекулы MHC (антигены MHC) идентифицировали по их способности вызывать сильные трансплантационные реакции. Выяснилось, что у каждого вида позвоночных существует одна группа тесно сцепленных генетических локусов, имеющая решающее значение при трансплантации ткани от одной особи другой особи внутри одного и того же вида (аллотрансплантация). Хотя антигенам MHC принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантатов в случае несовпадения донора и реципиента по этим антигенам, данный феномен является лишь частным случаем проявления их биологической функции, и название MHC связано с тем, что именно при трансплантации исследователи впервые столкнулись с проявлением функции генов и антигенов гистосовместимости.

Поверхностные рецепторы T-лимфоцитов узнают антиген лишь в том случае, если он находится на поверхности клетки в комплексе с антигенами MHC, этот процесс носит название " представление антигена ". Аналогичную роль молекулы MHC выполняют и в B-клеточном ответе.

Таким образом, помимо того, что эта группа сцепленных генетических локусов (MHC) контролирует иммунный ответ на аллотрансплантаты, данная группа локусов играет важнейшую роль в контроле клеточных взаимодействий, лежащих в основе физиологических иммунных реакций: молекулы, кодируемые MHC, связываются с пептидными антигенами, вследствие чего эти антигены узнаются специфичными рецепторами T- и B-лимфоцитов.

Многие свойства, связанные с MHC, не являются генетически неделимыми и локализованы в разных участках генетической карты. MHC содержит три класса генов. Поэтому принято подразделять продукты MHC на антигены класса I, II и III. Многие черты MHC свойственны в большей степени одному или другому классу, хотя очевидно, что в той или иной мере некоторые качества характерны для обоих классов. Различия функций, определяемых антигенами класса I и II, отражаются в структурных различиях основных субъединиц антигенов.

Обнаружено две группы антигенов MHC (антигенов MHC класса I и антигенов MHC класса II), участвующих в регуляции иммунного ответа. Эти группы антигенов по-разному экспрессируются на клетках организма и, хотя они выполняют однотипную функцию, между ними имеется "распределение обязанностей".

Антигены MHC класса I представляют собой антигены, синтезируемые самой клеткой (вирусные, опухолевые, собственные мутированные), в то время как антигены MHC класса II - это экзогенные (пришедшие извне) антигены.

Иммунный ответ против антигенов, которые представляются антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам, в результате феномена генетической рестрикции развивается только при наличии у антигенпрезентирующих клеток антигенов гистосовместимости класса II собственного генотипа.

Цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры) распознают клетки-мишени лишь при наличии на их поверхности антигенов MHC класса I собственного генотипа.

В том случае, когда взаимодействующие в иммунном ответе клетки несут различные аллели MHC, иммунный ответ развивается не против представляемого чужеродного антигена (например, вирусного или бактериального), а против отличающихся антигенов MHC. Данный феномен лежит в основе того, что антигены MHC обеспечивают распознавание в организме "своего" и "чужого".

Таким образом, благодаря указанным функциям антигенов MHC осуществляется выявление и удаление из организма как экзогенных антигенов, так и собственных трансформированных клеток.

4. МНС 1 класса

Молекулы MHC класса 1 экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи, нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином, который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами.

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена: альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов, и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов.

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность, но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов. Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I, например, с продуктами генов CD1.

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена. Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.

К классу I относятся антигены A, антигены AB и антигены AC.

Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов.

5. МНС 2 класса

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса, но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

6. МНС 3 класса

Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента C4 и C2, а также фактор B, находящиеся в плазме крови, и на поверхности некоторых клеток. И в отличие от молекул MHC классаI и класса II не не участвуют в контроле иммунного ответа.

7. МНС иммунобиологические свойства комплекса

Изучение экспрессии молекул I и II классов MHC на различных типах клеток выявило более широкое тканевое распространение молекул I класса в сравнении с молекулами II класса. Если молекулы I класса экспрессируются практически на всех изученных клетках, то молекулы II класса экспрессируются, в основном, на иммунокомпетентных клетках или клетках, принимающих относительно неспецифическое участие в формировании иммунного ответа, таких, как клетки эпителия.

Представительство молекул I класса почти на всех типах клеток коррелирует с доминирующей ролью этих молекул в отторжении аллогенного трансплантата. Молекулы II класса менее активны в процессе тканевого отторжения. Сравнительные данные о степени участия молекул I и II классов MHC в некоторых иммунных реакциях демонстрируют, что некоторые свойства МНС в большей степени связаны с одним из классов, тогда как другие являются характерной особенностью обоих классов.

8. Геномная организация MHC: общая характеристика

Главный комплекс гистосовместимости расположен у человека на 6-й, а у мышей - на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований или около 50 генов. Основной особенностью комплекса является значительная полигенность (наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции) и ярковыраженный полиморфизм - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу.

Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC (I, II и III). Между молекулами первых двух классов имеются выраженные структурные различия, но при этом по общему плану строения все они однотипны. В то же время между продуктами генов класса III, с одной стороны, и классов I и II, с другой стороны, не найдено никакого функционального или структурного сходства. Группа из более чем 20 генов класса III вообще функционально обособлена - некоторые из этих генов кодируют, например, белки системы комплемента (C4, C2, фактор B) или молекулы, участвующие в процессинге антигена.

Область локализации генов, кодирующих комплекс молекул MHC мыши, обозначается как H-2, для человека - HLA.

Список использованной литературы

1.Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология - М.: Колос-Пресс. 2002г. 408л.

2. Сочнев А.М., Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. - Рига, 1987.

3. Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина. 1983. - 208 с.

4.Ярилин А.А, Основы иммунологии - Медицина, 1999г. 305с.

5. Иммунология. В. Г. Галактионов Издательство: МГУ, 1998г.- 480с.

6. Иммунология. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл Издательство: Мир 2001г. 592.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

История открытия витамина К, его основные формы, физико-химические свойства, источники и метаболизм. Обмен витамина К в организме, участие в свертывании крови. Профилактическое и лечебное применение витамина К при болезнях печени, желудка и кишечника.

реферат , добавлен 22.05.2013


Механизмы регуляции иммунного ответа и нейроиммунное взаимодействие. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы. Нейропептиды и регуляция иммунного ответа. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином.

презентация , добавлен 20.04.2015


Изучение особенностей центральной модуляции функций иммунной системы посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови. Описание путей и механизмов регуляции иммунного ответа. Гормональная регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 17.05.2015


Определение понятия иммунного ответа организма. Пути и механизмы регуляции иммунного ответа с помощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов. Основные клеточные регуляторные системы. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы в организме.

презентация , добавлен 20.05.2015


Основные структуры мозга, регулирующие интенсивность иммунного ответа: заднее и переднее гипоталамическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва и миндалины. Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.

презентация , добавлен 06.04.2015


Пути и механизмы регуляции иммунного ответа. Нейроиммунное взаимодействие, его направления и принципы. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.

презентация , добавлен 11.03.2015


Особенности и биохимическая основа патогенеза атеросклероза. Взаимоотношение воспаления и атеросклероза, его роль в развитии болезни. Действие на процессы клеточной адаптации вирусов и токсинов, изменение функции генов, деструкция клеточных мембран.

доклад , добавлен 02.12.2010


Понятие иммунного ответа организма, регулирование его интенсивности нейрогуморальным способом. Особенности осуществления модуляции функций иммунной системы. Нервная и гуморальная регуляция иммунного ответа. Механизм нейроиммунного взаимодействия.

презентация , добавлен 13.04.2015


Пути и механизмы регуляции иммунного ответа: доиммунные (проникновение антигена в ткани и сорбция антигена в лимфоидной ткани) и иммунные. Нейропептиды, симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 23.12.2014


Первичные и врожденные нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов на клетки.

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. HLA - человеческие лимфоцитарные антигены MHC. HLA были открыты в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы . Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами.

Антигены HLA подразделяются на антигены класса I и антигены класса II . Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами .

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC) (англ. major histocompatibility complex).

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген , а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III , но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

МНС формируется большой группой генов, расположенных на коротком плече хромосомы 6. На основе структурных и функциональных различий эти гены подразделяют на три класса, два из которых, класс I и класс II, относятся к генам HLA, первоначально обнаруженных благодаря их значению в пересадке тканей между неродственными индивидуумами.

Гены класса I и II кодируют поверхностные белки клеток, играющие определяющую роль в инициации иммунного ответа, особенно в «распознавании» антигена лимфоцитами, которые не могут реагировать на антиген, если он не образует комплекс с молекулой HLA на поверхности содержащей антиген клетки. Известно много сотен разных аллелей HLA класса I и И, и ежедневно обнаруживают новые аллели, что делает их наиболее полиморфными локусами в геноме человека.

Гены класса I (HLА-А, HLA-B и HLA-C) кодируют белки, выступающие неотъемлемой частью плазматической мембраны всех ядерных клеток. Белки класса I состоят из двух полипептидных субъединиц: вариабельной тяжелой цепи, кодируемой в пределах МНС, и неполиморфного полипептида, b2-микроглобулина, кодируемого геном, расположенным за пределами МНС и картированным на хромосоме 15. Производные от внутриклеточных белков пептиды образуются путем протеолитического расщепления большими многофункциональными протеазами; затем пептиды перемещаются на поверхность клетки и прикрепляются к молекулам класса I, формируя пептидный антиген для цитотоксических Т-клеток.

Регион класса II состоит из нескольких локусов, таких как HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR, кодирующих поверхностные белки клеточной оболочки. Каждая молекула класса II - гетеродимер, сформированный из а- и b-субъединиц, закодированных в МНС. Молекулы класса II представляют пептиды, производные от внеклеточных белков, которые захватываются лизосомами и перерабатываются в пептиды, узнаваемые Т-клетками.

В пределах МНС присутствуют локусы и других генов, но не имеющих функционального отношения к генам HLA класса I и II и не определяющих гистосовместимость или иммунные ответные реакции. Некоторые из этих генов, тем не менее, связаны с болезнями, например врожденной гиперплазией надпочечников, вызываемую недостаточностью 21-гидроксилазы, и гемохроматозом, болезнью печени, вызванной накоплением железа.

Аллели и гаплотипы главного комплекса гистосовместимости (HLA)

Система HLA сначала может показаться запутанной, поскольку номенклатура, используемая для определения и описания разных аллелей HLA, подвергалась фундаментальным изменениям по мере распространения секвенирования ДНК МНС. Согласно более старой, традиционной системе номенклатуры HLA, разные аллели отличались друг от друга серологически. Индивидуальные типы HLA определялись тем, как панель различных антисывороток или чувствительных лимфоцитов реагирует на клетки.

Антисыворотки и клетки получали от сотен беременных, развивших иммунный ответ против отцовских антигенов I и II типа, экспремируемых плодами в ходе беременности. Если клетки от двух не связанных родственными отношения индивидуумов вызывали ту же реакцию при внесении в панель антител и клеток, считали, что они имеют те же типы и аллели HLA, обозначаемые их номером, например В27 в локусе HLA-B класса I или DR3 в локусе DR класса II.

Тем не менее после идентификации и секвенирования генов, ответственных за кодирование цепей МНС класса I и класса II, отдельные первоначально определенные серологически аллели HLA даже в пределах одного серологического аллеля оказались состоящими из многочисленных аллелей, определяемых различными вариантами последовательности ДНК. 100 серологически определяемых типов HLA-A, В, С, DR, DQ и DP теперь включают более 1300 аллелей, определяемых на уровне последовательности ДНК.

Например, в гене HLA-B , прежде определявшемся серологической реакцией как единый аллель В27, обнаружено более 24 различных вариантов последовательности нуклеиновых кислот. Большинство, хотя и не все, варианты ДНК представляют изменение кодона триплета и, следовательно, аминокислоты в пептиде, кодируемом этим аллелем. Каждый аллель, изменяющий аминокислоту в пептиде HLA-B, получает свой дополнительный последовательный номер, например аллель1, 2, и так далее в группе аллелей, соответствующих ранее единственному аллелю В27, и теперь называется HLA-B*2701, HLA-B*2702 и так далее.

Набор аллелей HLA в различных локусах класса I и II в данной хромосоме формирует гаплотип. Аллели кодоминантны; каждый из родителей имеет два гаплотипа и экспрессирует их оба. Эти локусы располагаются достаточно близко друг к другу, так что в конкретной семье гаплотип может передаваться ребенку как единый блок. В результате родитель и ребенок имеют общий гаплотип, а шанс, что два сибса унаследуют один гаплотип HLA, равен 25%.

Поскольку приживление пересаженных тканей в основном согласуется со степенью сходства между HLA гаплотипами донора и реципиента (и группы крови АВО), лучший донор костного мозга или органа - АВО-совместимый и HLA-идентичный сибс реципиента.

В любой этнической группе некоторые аллели HLA обнаруживаются часто, а другие - редко или никогда. Аналогично некоторые гаплотипы встречаются чаще, чем ожидалось, тогда как другие - исключительно редко или не встречаются вовсе. Например, большинство из Зх107 теоретически возможных комбинаций аллелей в гаплотипе в белой популяции никогда не встречаются. Это ограничение в разнообразии гаплотипов в популяции, возможно, вызвано ситуацией, получившей название неравновесного сцепления и может объясняться сложным взаимодействием множества факторов.

Эти факторы включают низкие показатели мейотической рекомбинации из-за небольшого расстояния между локусами HLA; влияние окружающей среды, обеспечивающее положительный отбор для конкретных комбинаций аллелей HLA, формирующих гаплотип; и исторические факторы, например, как давно образовалась популяция, число основателей и интенсивность происходившей иммиграции (см. далее в этой главе).

Между популяциями также существуют значительные различия в частоте аллелей и гаплотипов. То, что бывает частым аллелем или гаплотипом в одной популяции, может оказаться очень редким в другой. Различия в распределении и частоте аллелей и гаплотипов в пределах МНС - результат сложного взаимодействия генетических, средовых и исторических факторов в каждой конкретной популяции.